當我們談到「高膽固醇」時，多數人第一時間會聯想到飲食油膩、缺乏運動等後天生活習慣不良的結果。然而，有一群人即便飲食清淡、體態標準，血液中的膽固醇數值卻依然居高不下，甚至超標數倍。這往往不是因為他們不夠努力，而是因為罹患「家族性高膽固醇症」（Familial Hypercholesterolemia， FH），這是一種遺傳性的血脂異常疾病，因為基因的先天缺陷，導致身體無法有效清除血液中的膽固醇。
以下讓我們了解它的成因、可能達到的極端數值以及潛在風險，現今有什麼新藥的臨床應用。

揪出幕後黑手：是哪一段基因出了問題？

人體肝臟負責清除血液中的「低密度脂蛋白膽固醇」（LDL-C，我們俗稱的壞膽固醇）。在 FH 患者體內，因為特定基因發生突變，導致肝臟清運 LDL-C 功能無法正常發揮。目前已知最常見基因突變有三種：
 

  • LDLR 基因（低密度脂蛋白受體基因）： 最常見的突變類型，佔 FH 突變的 70% 到 90%。LDLR 基因負責製造肝臟細胞表面的「LDL 受體」。可以把受體想像成專門捕捉壞膽固醇的捕鼠夾，一旦基因突變導致捕鼠夾故障或數量銳減，肝臟就無法有效把血液中的壞膽固醇回收分解。

 

  • APOB 基因（載脂蛋白 B 基因）： 佔 FH 突變的 5% 到 10%。ApoB 是附著在 LDL 顆粒上的蛋白質，像是一把「鑰匙」，負責與肝臟上的 LDL 受體（門鎖）結合。如果這段基因出錯，鑰匙變形無法與門鎖結合，導致壞膽固醇無法被肝臟受體辨識與回收。

 

  • PCSK9 基因： 佔 FH 突變不到 1%。這種突變會導致體內的 PCSK9 蛋白過度活躍，作用是分解肝臟上的 LDL 受體，當 PCSK9 蛋白過度活躍時，就會把 LDL 受體大量破壞，導致能回收膽固醇的受體嚴重不足。






極端的考驗：膽固醇數值可以高到多少？
 

家族性高膽固醇症依照遺傳方式，可以分為兩種，其嚴重程度與數值的「極端程度」有著天壤之別：

異合子型（HeFH）： 這是較常見的型態，患者從父母「單方」遺傳到一個突變基因。總膽固醇通常落在 300 到 400 mg/dL 之間，壞膽固醇通常大於 190 mg/dL。

同合子型（HoFH）： 這是非常罕見且最極端的情況，發生率大約只有百萬分之一，患者從父母「雙方」遺傳到了兩個突變基因。總膽固醇可能會飆高到 600 到 1000 mg/dL 以上，壞膽固醇甚至會大於 500 mg/dL，這是一般人難以想像的危險數值。


 

不容忽視的致命危機


如果血液中長期存在極高濃度的膽固醇，尤其是同合子型（HoFH）患者，若未及早發現並接受治療，將面臨非常嚴重且早發的生命威脅：

1. 早發性心血管疾病： 過量的膽固醇會迅速沉積在血管壁，導致嚴重的動脈粥狀硬化，讓血管失去彈性並變得狹窄。

2. 極早發的心肌梗塞： 極端高的 HoFH 患者，心臟血管阻塞的速度極快，甚至在 10 歲前的兒童時期，或 20 歲出頭的青少年階段，就可能發生心絞痛或心肌梗塞。

3. 主動脈瓣狹窄： 膽固醇不只會沉積在血管，還會沉積在心臟的瓣膜上，導致瓣膜鈣化、狹窄，嚴重影響心臟的泵血功能。

4. 明顯的身體表徵： 由於血液中塞滿了膽固醇，它們會尋找出口，大量沉積在皮下組織或肌腱（尤其是腳後跟的阿基里斯腱），形成外觀可見的黃色瘤（Xanthomas）；或是沉積在眼周形成眼瞼黃斑瘤，以及在黑眼珠外圍形成一圈白色的角膜白環。

極端高膽固醇 - 臨床新藥突破曙光

針對極端高的 HoFH 患者，傳統的口服降血脂藥物如Statins，往往效果非常有限，因為這些藥物的作用機制多半依賴肝臟的 LDL 受體，但 HoFH 患者的受體幾乎已經失去功能。

幸運的是，隨著醫學科技的進步，近年來出現了幾項突破性的新藥，並在大型臨床試驗中取得了亮眼的成績，為極端高膽固醇患者帶來了新的希望：

1. Evinacumab ：
這是一種針對 ANGPTL3 蛋白的單株抗體。發表於國際權威醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM) 的 ELIPSE HoFH 臨床試驗顯示，這款藥物的作用機制「不需要」依賴 LDL 受體。試驗結果指出，即使患者的受體功能極低或完全沒有功能，使用 Evinacumab 24 週後，患者的 LDL-C 數值平均大幅下降了 49%。這對極端高膽固醇患者來說是極大的福音。

2. Evolocumab ：
發表於《刺胳針》(The Lancet) 的 TESLA Part B 臨床試驗證實，對於 HoFH 患者，經過 12 週治療，LDL-C 平均下降了 31%。這類藥物透過抑制 PCSK9 蛋白，減少受體被破壞的機率。不過 Evolocumab 這款藥物需要患者的 LDL 受體還保留「一點點」功能才有效；若是受體完全無功能的患者，效果則較不理想。

3. Lomitapide ：
這是一種微粒體三酸甘油酯轉移蛋白 (MTP) 抑制劑。根據發表於《刺胳針》(The Lancet) 的臨床第三期試驗數據顯示，在搭配嚴格的飲食控制與傳統藥物治療下，26 週顯示 HoFH 患者的 LDL-C 顯著下降約 50%。


家族性高膽固醇症雖然是先天基因帶來的挑戰，但它不再是無解的絕症。如果您或家人的膽固醇數值異常飆高，且有早發性心臟病家族史，請務必尋求專業心臟科或新陳代謝科醫師的協助，進行基因檢測與臨床診斷。藉由現代醫學的突破性治療，即使是極端高膽固醇的患者，也能將血脂控制在相對安全的範圍，重新奪回健康的主導權。



Reference
[1] Evinacumab for Homozygous Familial Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020 Aug 20;383(8):711-720
[2] Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Jan 24;385(9965):341-50. 
[3] Efficacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: a single-arm, open-label, phase 3 study. Lancet. 2013 Jan 5;381(9860):40-6.